哥伦布还在海地岛上建立了一个叫作伊莎贝拉的西班牙殖民地，这个城镇的统治者是哥伦布的兄弟。哥伦布的第三次航行结束后，他被当作囚犯戴着锁链押回了西班牙。因为国王和女王听说他对那些殖民者有失公允，而且对当地土著很残忍，于是派遣使者将哥伦布逮捕并押解回国。
事实上并非如此，国王和女王听到的是别人对哥伦布的造谣中伤。那时哥伦布已经是一个白发苍苍的老人了，疲惫不堪而且奄奄一息，他倒在女王的脚边哭泣，伊莎贝拉这时才明白他是被冤枉的。
哥伦布再次集结船队，开始了第四次航行。当他这一次航行回来的时候，女王伊莎贝拉已经死了。几年之后，哥伦布也死了。尽管曾经完成了如此伟大的事业，但是哥伦布死的时候却非常贫穷，身边也没有朋友。
他死于16世纪初，而就在那个时代，哥伦布的伟大发现即将带来重大的影响。16世纪和17世纪也出现了很多英雄一样的杰出航海家，但是他们中没有人比哥伦布更伟大。