公元78年，班超上书汉章帝刘炟，请兵平定西域，得到章帝的支持。在之后的数年里，班超降服了莎车、月氏、龟兹、姑墨和温宿（今新疆乌什县），继而被任命为都护，此时西域诸国已多半归降汉朝。
公元94年，班超讨平焉耆、危须（新疆焉耆回族自治县东北）和尉犁（今新疆库尔勒市城南），至此西域五十余国都已归附于汉。
公元95年，班超被封为定远侯。
公元100年，班超上书汉和帝刘肇，请求准许其卸任并回到中原，但是朝廷迟迟没有给出答复，就这样不知不觉间又过去了两年。眼看回到故乡的愿望就要落空，班超给皇帝写了一封信，信中称“不敢望到酒泉郡，但愿生入玉门关”。后在妹妹班昭的帮助下，班超收到回京的圣旨，于公元102年回到洛阳，拜官射声校尉，一个月后病逝。长子班雄嗣位。
班超在西域的三十一年里，不仅善用武力镇抚各国，更善于用外交手段去联络较远的国家。在班超的努力下，塔里木盆地的统治权又归到了汉朝，再现了一百年前汉宣帝的辉煌。