史书记载，崇祯十四年（1641年），由于长期的干旱，海量的老鼠互相咬着对方的尾巴、成群结队渡过江河险阻，进入安徽、河南、河北等各省觅食，而在长期旱灾和饥荒中饥不择食的灾民中则以老鼠为食，由此更加加重了鼠疫的暴发，当时，整个北方“瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶”，当时，前往南方督催漕运的户部给事中左懋第在途中给朝廷上疏说，他从天津静海抵山东临清，“见人民饥死者三，疫死者三，为盗者四。米石银二十四两，人死取以食”。
明朝灭亡的前一年，崇祯十六年（1643年），蔓延整个华北的鼠疫又传入北京，“京师大疫，死亡日以万计”。由于瘟疫死亡人数实在太多，当时北京城内甚至出现了有的人家全部死光，甚至连收尸人都没有的惨况。
当时，北京城内的人口约为100万，在这场明朝灭亡前一年的大瘟疫中，北京城内预估死亡人数高达20多万人，而剩余的人也大多奄奄一息。“崇祯十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”
到了1644年开春，瘟疫又在北京复发。此时，李自成的军队从陕西顺利推进到北京附近。北京城内因为鼠疫，人口死亡率达到了40%左右。由于死人太多，北京城中许多街巷都已冷清得无人行走，而负责保卫北京的明军京城三大营，当时名义上有10万人，但除了缺额外，剩下的几万人也大多患病，“鞭一人起，一人复卧如故”，身体已经虚弱得无法守城。加上欠饷太久，剩余的士兵们也已全无斗志。